Alnylam apresenta resultados positivos completos do estudo de fase 3 de givosiran, o estudo ENVISION, uma terapêutica de ARNi experimental para o tratamento da porfiria hepática aguda

 

− Givorsiran alcançou uma redução média de 74% no índice composto anualizado de surtos (Annualized Attack Rate, AAR), comparativamente ao placebo, com reduções significativas em todos os componentes dos parâmetros de avaliação compostos e em todos os subgrupos 

− O efeito do tratamento inclui uma diminuição mediana de 90% na AAR comparativamente ao placebo, com 50% dos doentes tratados com givosiran livres de ataques 

− 99% dos doentes incluídos no estudo de extensão aberto 

 

A Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), a empresa líder em terapêuticas de ARNi, anuncia os resultados positivos completos do estudo de fase 3 de givosiran, o estudo ENVISION, uma terapêutica de ARNi experimental que tem como alvo o ácido aminolevulínico sintase 1 (ALAS1) em desenvolvimento para o tratamento da porfiria hepática aguda (PHA). Os dados clínicos foram apresentados numa comunicação oral no European Association for the Study of the Liver (EASL) International Liver Congress™ que decorreu nos dias 10-14 de abril em Viena, Áustria.

Os resultados completos do estudo ENVISION demonstraram uma redução média de 74% e uma redução mediana de 90% na medição do parâmetro de avaliação principal, o índice composto anualizado de surtos, em doentes tratados com givosiran comparativamente ao placebo durante o período de seis meses em dupla ocultação. Adicionalmente, givosiran obteve resultados positivos estatisticamente significativos em cinco de nove parâmetros de avaliação secundários, apresentando um perfil de segurança e tolerabilidade global que a Companhia considera ser encorajador, especialmente nesta doença com elevadas necessidades não atendidas. Foram notificados acontecimentos adversos (AA) em 89,6% dos doentes tratados com givosiran e em 80,4% dos doentes tratados com placebo. Foram notificados acontecimentos adversos graves (AAG) em 20,8% dos doentes tratados com givosiran e em 8,7% dos doentes tratados com placebo. Noventa e três (93) de 94 doentes, ou 99%, inscritos no período de extensão aberto (OLE) do estudo. Com base nos resultados do estudo ENVISION, a Companhia planeia concluir a submissão de um pedido de registo de medicamento experimental (NDA) e submeter um pedido de autorização de introdução no mercado (AIM) em meados de 2019.

“Dadas as elevadas necessidades não atendidas nesta doença, estamos muito satisfeitos pelos doentes e pelas suas famílias que vivem com porfiria hepática aguda para os quais estes resultados simbolizam esperança numa possível nova opção terapêutica”, disse Akshay Vaishnaw, M.D., Ph.D., Presidente de I&D da Alnylam. “Givosiran reduziu substancialmente a frequência dos ataques, proporcionando um forte apoio para um benefício do tratamento, com um efeito consistente em todos os componentes do parâmetro de avaliação principal e em todos os subgrupos analisados. Nesta doença com um grande carga e comorbidades associadas, sentimo-nos motivados pelo perfil global de tolerabilidade. Acreditamos plenamente que givosiran tem o potencial de ser um medicamento transformador para os doentes que vivem com PHA.”  

“Atualmente, não existem terapêuticas aprovadas destinadas a prevenir os dolorosos ataques, muitas vezes incapacitantes e os sintomas crónicos associados à PHA”, disse Manisha Balwani, M.D., M.S, Professor Associado da Departamento de Genética e Genómica e do Departamento de Medicina da Icahn School of Medicine em Monte Sinai e investigador principal do estudo ENVISION.  “Os resultados do estudo ENVISION são promissores e demonstram um forte efeito terapêutico de givosiran, com a redução dos ataques e melhoria nas medições comunicadas  pelos doentes relativamente ao estado de saúde geral e à qualidade de vida. Assim, givosiran representa uma abordagem terapêutica inovadora e orientada com potencial para ter um impacto significativo na vida dos doentes que lutam contra os sintomas incapacitantes desta doença.”

 

Resultados da eficácia

Givosiran alcançou o parâmetro de avaliação principal com uma redução média de 74% comparativamente ao placebo no índice composto anualizado de ataques, definido como os doentes que necessitam de hospitalização, consulta de saúde urgente ou administração de hemina, em doentes com porfiria aguda intermitente (PAI) durante seis meses (p = 6,04x10^-9). Observou-se uma redução mediana correspondente de 90% na AAR composta, com uma AAR mediana de 1,0 nos doentes tratados com givosiran comparativamente a uma AAR mediana de 10,7 nos doentes tratados com placebo. Cinquenta por cento (50%) dos doentes tratados com givosiran não apresentaram ataques durante o período de tratamento de seis meses comparativamente a 16,3% dos doentes tratados com placebo. As reduções nas taxas de ataques foram observadas em todos os componentes do parâmetro de avaliação principal. O benefício do tratamento com givosiran comparativamente ao placebo foi mantido em todos os subgrupos de doentes pré-especificados, incluindo idade, raça, geografia, história de taxas de ataque, estado de profilaxia anterior com hemina, gravidade da doença e outras características basais.

 

Givosiran também demonstrou diferenças estatisticamente significativas em cinco de nove parâmetros de avaliação secundários testados hierarquicamente em relação ao placebo. Estes incluíram reduções médias de:

• 91% no ácido aminolevulínico (ALA) na urina em doentes com PAI aos três meses (p = 8,74x10^-14).
• 83% no ALA na urina em doentes com PAI aos seis meses (p = 6,24x10^-7).
• 73% nos níveis de porfobilinogénio (PBG) na urina em doentes com PAI aos seis meses (p = 80x10^-7).
• 77% no número de dias de tratamento com hemina por ano em doentes com PAI (p = 35x10^-5).
• 73% na AAR composta em doentes com qualquer PHA (p = 35x10^-8).

Os quatro parâmetros de avaliação secundários restantes não cumpriram os critérios pré-especificados de significância estatística nos testes hierárquicos.

 

Segurança e tolerabilidade

Foram notificados AA em 43/48 (89,6%) dos doentes tratados com givosiran e em 37/46 (80,4%) dos doentes tratados com placebo. Foram notificados AAG em 10/48 (20,8%) dos doentes tratados com givosiran e em 4/46 (8,7%) dos doentes tratados com placebo. Os AAG nos doentes tratados com givosiran consistiram em dois casos de doença renal crónica (DRC; 4,2%), e um caso (2,1%) cada um de asma, infeção relacionada com o dispositivo, gastroenterite, hipoglicemia, teste da função hepática anormal, depressão significativa, controlo da dor e pirexia. Três dos AAG em doentes tratados com givosiran foram notificados como estando relacionados com o medicamento do estudo: pirexia, teste da função hepática anormal e DRC (um caso). Os dois AAG de DRC indicados acima foram considerados graves devido à hospitalização eletiva para avaliação diagnóstica. Não ocorreram mortes no estudo. Um doente, descrito abaixo, no braço de tratamento com givosiran (2,1%) interrompeu o tratamento devido a um AA. As AA notificadas em mais de 10% dos doentes tratados com givosiran e observadas mais frequentemente comparativamente ao placebo foram náuseas (27,1% versus 10,9%), reações no local da injeção (16,7% versus 0%), DRC (10,4% versus 0%) e fadiga (10,4% versus 4,3%). Quatro de cinco dos doentes com AA notificados como DRC tinham uma história prévia de DRC ou uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) basal inferior a 60 ml/min/1,73 m². Nenhum doente apresentou proteinúria clinicamente significativa e não nenhum doente descontinuou o tratamento devido a AA renais.

 

Foram observados aumentos das transaminases hepáticas três vezes superiores ao limite superior do normal (LSN) ou à situação basal em 7/48 (14,6%) doentes tratados com givosiran e em 1/46 (2,2%) doentes tratados com placebo. Todos os doentes apresentavam evidências de sobrecarga de ferro ou doença hepática no início do estudo. Tal como indicado previamente e como observado acima, um doente tratado com givosiran interrompeu o tratamento devido a um aumento dos níveis da alanina aminotransferase (ALT) oito vezes superior ao LSN, uma regra de interrupção definida no protocolo. Esta elevação não cumpria a lei de Hy e posteriormente foi resolvida. Nos outros seis doentes tratados com givosiran, os níveis máximos da ALT variaram entre 3,0-5,4 vezes o LSN e não foram acompanhados por aumentos da bilirrubina. As elevações da ALT foram assintomáticas e todos os acontecimentos foram resolvidos com a continuação da dosagemcontinuidade de administração (N = 5) ou após uma breve pausa na dosagem (N = 1). 

 

Perspetivas dos doentes

Nas medições exploratórias dos resultados comunicados pelos doentes, uma maior proporção dos doentes comunicou uma melhoria no estado geral de saúde com givosiran (89%) comparativamente ao placebo (37%), medido pelo Questionário de Impressão Global da Mudança pelo Doente (PGIC). Do mesmo modo, os doentes tratados com givosiran comunicaram um nível geral mais elevado de satisfação com o tratamento com givosiran (72%) comparativamente ao placebo (14%) e um aumento da capacidade para executar atividades da vida diária, medido pelo Questionário de Experiência do Doente com Porfiria (PPEQ). Especificamente, uma maior proporção de doentes tratados com givosiran comunicou melhorias nas viagens para o trabalho ou de lazer (35,1% versus 13,2%), na participação em atividades sociais (35,1% versus 7,9%), no planeamento de eventos futuros (35,1% versus 10,5%), na realização de tarefas domésticas (35,1% versus 5,3%) e na realização de exercício físico moderado (32,4% versus 5,3%), comparativamente aos doentes tratados com placebo.

 

Para ver os resultados apresentados pela Alnylam na EASL, visite www.alnylam.com/capella.

 

 

Sobre a porfiria hepática aguda

A porfiria hepática aguda (PHA) refere-se a uma família de doenças genéticas raras caracterizadas por crises potencialmente fatais e por sintomas debilitantes crónicos em alguns doentes, os quais têm um impacto negativo nas atividades diárias e na qualidade de vida. A PHA engloba quatro subtipos, cada um resultando de um defeito genético que causa deficiência numa das enzimas da via de biossíntese do grupo heme no fígado. A porfíria aguda intermitente (PAI), a coproporfiria hereditária (CPH), a porfiria variegata (PV) e a porfiria por deficiência da ALAD (ALAD- ácido aminovulínico desidratase) (PDA). Estes defeitos provocam uma acumulação de intermediários neurotóxicos do heme, o ácido aminolevulínico (ALA) e porfobilinogénio (PBG), pensando-se que o ALA é o intermediário neurotóxico principal responsável pelas crises e sintomas contínuos entre crises. Os sintomas frequentes da PHA incluem dor abdominal grave e difusa, fraqueza, náuseas e fadiga. A natureza inespecífica dos sinais e sintomas da PHA pode muitas vezes resultar em diagnósticos incorretos de outras doenças mais frequentes, tais como a síndrome do intestino irritável, apendicite, fibromialgia e endometriose e, consequentemente, os doentes que sofrem de PHA permanecem frequentemente sem um diagnóstico adequado durante até 15 anos. Adicionalmente, as complicações de longo prazo da PHA e o seu tratamento podem incluir dor neuropática crónica, hipertensão, doença renal e doença hepática crónica, incluindo excesso de ferro, fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. Atualmente, não existem tratamentos aprovados para prevenir os ataques debilitantes ou para tratar as manifestações crónicas da doença.

 

Sobre Givosiran

Givosiran é uma terapêutica de ARNi experimental, administrada por via subcutânea, que tem como alvo terapêutico o ácido aminolevulínico sintase 1 (ALAS1) em desenvolvimento para o tratamento da PHA. A administração mensal de Givosiran tem o potencial de reduzir significativamente os níveis hepáticos induzidos de ALAS1 de forma sustentada e, assim, diminuir os intermediários neurotóxicos do heme, o ALA e o PBG, para níveis praticamente normais. Ao reduzir a acumulação destes intermediários, Givosiran tem o potencial de prevenir ou diminuir a ocorrência de ataques graves e fatais, de controlar os sintomas crónicos e diminuir o peso da doença. Givosiran utiliza a tecnologia conjugada Química de Estabilização Avançada (ESC-GalNAc) da Alnylam, que permite uma dosagem subcutânea com maior potência e durabilidade e um amplo índice terapêutico. A segurança e a eficácia de Givosiran foram avaliadas no ensaio de fase 3 ENVISION com resultados positivos. Estes resultados não foram avaliados pela FDA, pela EMA nem por qualquer outra autoridade de saúde e não deverão ser retiradas conclusões sobre a segurança e a eficácia desta terapêutica experimental.

 

Sobre o ARNi

O ARNi (ácido ribonucleico de interferência) é um processo celular natural de silenciamento genético, que representa atualmente um dos mais promissores e rápidos avanços nas áreas da biologia e do desenvolvimento de medicamentos. A sua descoberta foi descrita como “uma importante descoberta científica que ocorre uma vez a cada década” e foi reconhecida com o prémio Nobel da Fisiologia e Medicina de 2006. Ao aproveitar o processo biológico natural do ARNi que ocorre nas nossas células, uma nova classe de medicamentos, conhecidos como terapêuticas de ARNi, é atualmente uma realidade. O ARN de interferência pequeno (ARNsi), as moléculas que medeiam o ARNi e constituem a base terapêutica de ARNi da Alnylam, atua para além dos medicamentos atuais através do potencial silenciamento do ARN mensageiro (ARNm), os precursores genéticos que codificam as proteínas causadoras da doença, impedindo assim a produção destes. Esta é uma abordagem revolucionária com potencial para transformar os cuidados dos doentes com doenças genéticas e outras doenças.

 

Sobre a Alnylam Pharmaceuticals

A Alnylam (Nasdaq: ALNY) lidera a tradução do ARN de interferência (ARNi) numa totalmente nova classe de medicamentos inovadores com potencial para transformar a vida das pessoas afetadas por doenças genéticas raras, cardiometabólicas, infeções hepáticas e doenças do sistema nervoso central (SNC)/oculares. Tendo como base ciência premiada com um Prémio Nobel, as terapêuticas de ARNi representam uma abordagem sólida e clinicamente validada para o tratamento de uma vasta gama de doenças graves e debilitantes. Fundada em 2002, a Alnylam aposta numa visão ousada para transformar possibilidades científicas em realidade, através de uma sólida plataforma de investigação. A primeira terapêutica de ARNi da Alnylam aprovada pela FDA dos Estados Unidos é a injeção do complexo lipídico ONPATTRO®, disponível nos EUA para o tratamento da polineuropatia em doentes adultos com amiloidose hereditária mediada pela transtirretina (ATTRh). Na UE, ONPATTRO foi aprovado para o tratamento da amiloidose ATTRh em adultos com polineuropatia de fase 1 ou 2. A Alnylam tem um vasto portefólio de medicamentos experimentais, incluindo cinco candidatos a medicamentos que se encontram em fase final de desenvolvimento. No futuro, a Alnylam irá continuar a apostar na sua estratégia “Alnylam 2020” para criar uma empresa biofarmacêutica de multiprodutos em fase comercial, com um portefólio sustentável de medicamentos baseados no ARNi, para dar resposta às necessidades dos doentes com opções de tratamento limitadas ou inadequadas.