Medjournal - Editora de Publicações Médicas Periódicas

The New England Journal of Medicine publica resultados positivos de dois estudos de fase III de tafenoquina para a cura radical de Plasmodium Vivax em casos de malária

 

Abordagem científica da GSK à Saúde Global tem como um dos focos o combate contra a Malária

 

A GSK e a Medicines for Malaria Venture (MMV) anunciaram a publicação de resultados positivos em dois estudos de fase III relativos a dose única de tafenoquina na cura radical (prevenção de reincidência) de malária causada por Plasmodium vivax (P. vivax) no The New England Journal of Medicine.

Os resultados principais dos estudos DETECTIVE e GATHER, inseridos num programa global de desenvolvimento clínico da cura radical do P. vivax, foram anunciados em junho de 2017. Os resultados apoiavam a aprovação de dose única (1 dia) de tafenoquina pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, em julho de 2018 (Krintafel), e da Australian Therapeutic Goods Administration (TGA), em setembro de 2018 (Kozenis), para a cura radical da malária causada por P. vivax, uma doença que estima causar cerca de 7.5 milhões de infeções clínicas por ano. A terapêutica padrão existente, a primaquina, tem que ser tomado durante 14 dias, conduzindo frequentemente a baixa adesão à terapêutica em contextos endémicos.

Tratar a malaria causada por Plasmodium vivax é particularmente desafiante, porque este parasita tem a capacidade de permanecer inativo no fígado, resultando em reindicências. A fraca adesão aos tratamentos com primaquina em contexto real pode levar a níveis de reincidência mais elevados do que os observados em contexto de ensaio clínico controlado, pelo que um tratamento de dose única com tafenoquina é uma proposição atrativa. Estamos satisfeitos com os resultados dos estudos publicados e esperamos progredir ao nível dos procedimentos regulamentares com a tafenoquina em países com endemias por P. vivax”, afirma o Dr. Hal Barron, Chief Scientific Officer e President of R&D da GSK.

O estudo DETECTIVE, conduzido em 522 doentes, analisou a administração única (1 dia) de tafenoquina (300mg), a administração durante 14 dias de primaquina (15mg) e a administração de placebo, com todos os doentes a receber terapêutica de cloroquina durante 3 dias para tratar sintomas clínicos, alcançando o seu endpoint primário.1

Utilizando um método de análise com preferência por parte da FDA (análise Kaplan Meier), houve uma proporção significativamente superior de doentes a permanecer livre de reincidência, acima dos 6 meses de follow-up, comparativamente aos doentes do grupo placebo (62,4% vs 27,7%), com um odds ratio de 0,3, p<0.001. Adicionalmente, uma proporção significativamente superior de doentes no grupo com primaquina permaneceram sem reincidências acima dos 6 meses de follow-up, comparativamente aos doentes com placebo (69,6% vs 27,7%), com um odds ratio 0.26, p<0.001. Neste contexto clínico controlado, observou-se um grau elevado de adesão à terapêutica, superior a 95%.

Os efeitos adversos observados foram consistentes com o perfil de segurança conhecido da tafenoquina. Decréscimos ligeiros e assintomáticos de hemoglobina (uma proteína existente nos glóbulos vermelhos, que transporta oxigénio) foram observados mais frequentemente em doentes a receber tafenoquina, sendo que todos eles recuperaram sem intervenção. A proporção de doentes que sofreram efeitos adversos nos primeiros 29 dias durante os 6 meses do estudo foi semelhante para cada grupo de tratamento; a frequência foi de 48,8% para a tafenoquina, 46,5% para a primaquina e 48,9% para o placebo. A frequência dos efeitos adversos graves foi de 8,1% para a tafenoquina (n=21, 14 dos quais se deveram a um decréscimo de hemoglobina, em todos os casos num grau ligeiro a moderado de gravidade e com recuperação sem necessidade de intervenção médica), 3,1% (n=4) para a primaquina e 4,5% (n=6) para o placebo.

O estudo GATHER, conduzido em 251 doentes, investigou o efeito da dose única de tafenoquina (300mg) nos níveis de hemoglobina, em comparação com terapêutica de 14 dias de primaquina (15mg), com todos os doentes a receber também terapêutica de 3 dias de cloroquina.2

A incidência de decréscimos de hemoglobina (o endpoint primário) foi muito baixa e semelhante entre os dois grupos de tratamento (2,4% para os doentes que receberam tafenoquina e 1,2% para os doentes que receberam primaquina), com diferença de 1,23% (-4,16%, 4,98%) entre as proporções (95% CI). A frequência de efeitos adversos foi de 72% para o grupo com tafenoquina e 75% para o grupo com primaquina e a frequência de efeitos adversos graves foi de 4% para o grupo com tafenoquina e 1% para o grupo com primaquina.

As aprovações regulamentares da tafenoquina pela FDA e TGA serão informativas para as autoridades regulamentares em países com endemia malárica. A tafenoquina será disponibilizada a um preço sustentável, por forma a maximizar o acesso deste medicamento a quem mais dele necessita.

Sem tratamentos que impeçam as reincidências do P. vivax, os doentes infetados vivem em constante ameaça do regresso sem aviso de sintomas maláricos. A MMV e a GSK, parceiros de longa data na luta contar a malária, desenvolveram a tafenoquina para ajudar a acabar com as reincidências. Estamos satisfeitos por ver os resultados destes estudos de fase III, publicados no NEJM. Estes resultados positivos demonstram a eficácia e a segurança da tafenoquina num formato sem precedentes de dose única para a malária reincidente, potencialmente disponibilizando aos países uma nova ferramenta para lidarem com a eliminação da malária”, considera o Dr. David Reddy, Chief Executive Officer da MMV.

 

Sobre o estudo DEFECTIVE (TAF112582)

O estudo Dose and Efficacy Trial Evaluating Chloroquine and Tafenoquine in Vivax Elimination (DETECTIVE) foi um estudo com dupla ocultação e dupla simulação de fase III, que avaliou a eficácia, segurança e tolerância da tafenoquina em 522 doentes com malária por P.vivax da Etiópia, Perú, Brasil, Cambodja, Tailândia e Filipinas. Os doentes foram aleatorizados para receber ou uma dose única (1 dia) de tafenoquina (300mg), ou um ciclo de 14 dias de primaquina (15mg), ou um placebo, com todos os doentes a receberem um ciclo de 3 dias de cloroquina para tratar a fase aguda da infeção.

 

Sobre o estudo GATHER (TAF116564)

O estudo Global Assessment of Tafenoquine HEmolytic Risk (GATHER) foi um estudo com dupla ocultação e dupla simulação de fase III que avaliou o efeito da tafenoquina (300mg) nos níveis de hemoglobina, quando comparada com a terapêutica de 14 dias com primaquina (15mg), com todos os doentes a receberem um ciclo de 3 dias de cloroquina. O estudo foi conduzido com 251 doentes com malária por P.vivax do Perú, Brasil, Colombia, Vietname e Tailândia.

 

Acerca da tafenoquina (nomes comerciais: Krintafel nos EUA/ Kozenis na Austrália)

Kozenis/Krintafel é um derivado da 8-aminoquinolina com atividade contra todos os estadios do ciclo de vida de P.vivax, incluíndo os hipnozoítos. Foi inicialmente sintetizada por cientistas no Walter Reed Army Institute of Research em 1978. O legado da GSK em investigação e desenvolvimento da tafenoquina enquanto potencial medicamento para a malária começou há 20 anos. Em 2008, a GSK iniciou a colaboração com a MMV, uma parceria para o desenvolvimento de medicamentos sem fins lucrativos, para desenvolver a tafenoquina enquanto medicamento para as reincidências em doentes infetados com P.vivax. O programa clínico da tafenoquina faz parte do programa de Saúde Global da GSK, destinado a melhorar os cuidados de saúde em populações vulneráveis.

 

Acerca da malária por Plasmodium vivax

A malária causada por P.vivax tem um significativo impacto económico e na saúde pública, principalmente na região do Sul e Sudeste Asiático, América Latina e no Corno de África. Estima-se que a doença cause cerca de 7,5 milhões de infeções todos os anos3. Os efeitos clínicos da malária por P.vivax inclui febre, tremores, vómitos, mal-estar, cefaleias e dor muscular e, nalguns casos, pode levar a malária grave e ser fatal.4

 

O parasita Plasmodium é um organismo complexo, com um ciclo de vida que afeta humanos e mosquitos.5 Após a picada de um mosquito infetado, o parasita P.vivax infeta a corrente sanguínea e causa um episódio agudo de malária. Tem a capacidade de permanecer inativo no fígado (numa forma de vida conhecida como hipnozoíto), a partir da qual se reativa periodicamente para causar reincidências de malária. Assim, uma infeção única por P.vivax pode conduzir a múltiplos episódios de malária, na ausência de nova picada de mosquito. Estas reincidências podem ocorrer semanas, meses ou, mesmo, anos após a infeção inicial. As formas do parasita que permanecem inativos no fígado não conseguem ser combatidas pela maioria dos tratamentos antimaláricos que existem para a forma ativa do parasita na corrente sanguínea.

O uso de um medicamento que combate a forma inativa do parasita P.vivax, co-administrado com antimaláricos disponíveis atualmente tais como a cloroquina ou combinações terapêuticas baseadas na artemisina, é conhecido por cura radical. Até há pouco tempo, a 8-aminoquinolina, primaquina, era o único medicamento aprovado para combater a forma em estadio latente no fígado, para prevenir reincidências.6 Contudo, o tratamento de 14 dias com primaquina está frequentemente associado a baixa adesão à terapêutica, resultando em efetividade reduzida.7,8,9

 

O compromisso da GSK com a malária

A malária permanece como um dos maiores desafios de saúde à escala global. Os progressos registados na luta contra a malária têm sido frágeis. A GSK apoia o objetivo da Organização Mundial de Saúde (OMS) em diminuir os casos e mortes por malária em 90% até 2030 e acredita que, com um compromisso global por parte de todos os agentes, este objetivo pode ser alcançado. A GSK tem contribuído para este objetivo, ao dar continuidade ao seu compromisso de 40 anos de trabalho com parceiros no sentido de combater a malária no laboratório e no terreno.

 

INFORMAÇÃO IMPORTANTE DE SEGURANÇA

Contra-indicações

A Tafenoquina é contra-indicada nos seguintes casos:

  • Deficiência de G6PD;
  • Gravidez;
  • Amamentação de bebés com deficiência de G6PD ou caso se desconheça o estado da G6PD
  • Doentes com hipersensibilidade conhecida à tafenoquina, outras 8-aminoquinolinas, ou qualquer outro componente da formulação

AVISOS ESPECIAIS E PRECAUÇÕES DE UTILIZAÇÃO

Anemia hemolítica e deficiência de G6PD

Devido ao risco de anemia hemolítica em doentes com deficiência de G6PD, o teste de G6PD deve ser realizado antes da prescrição de tafenoquina. Retirar a tafenoquina a doentes com níveis da enzima G6PD <70% dos valores normais. Monitorizar doentes relativamente aos sinais clínicos ou sintomas de anemia hemolítica. Aconselhar os doentes a procurar avaliação médica em caso de ocorrência de sinais de anemia hemolítica.

Metahemoglobinémia

Foram observadas elevações assintomáticas de metahemoglobina em estudos clínicos. Se os sinais ou sintomas de metahemoglobinémia ocorrerem, deverá ser instituída terapêutica apropriada. Aconselha-se a precaução em doentes com deficiência em metahemoglobina redutase NADH-dependente.

Efeitos psiquiátricos

Foram notificadas reações adversas auto-limitantes ligeiras a moderadas nos ensaios clínicos com tafenoquina. Embora não se tenham registado casos de reações adversas psiquiátricas graves nos ensaios clínicos com dose única de 300mg, perante administração de doses mais elevadas (350mg a 600mg) de tafenoquina foram notificados casos de depressão e psicose, maioritariamente em participantes com histórico de distúrbios psiquiátricos. Problemas psiquiátricos graves tais como psicose e depressão já foram associados a alguns anti-maláricos com quinolina. Aconselha-se precaução ao administrar tafenoquina em doentes com historial presente ou passado de distúrbios psiquiátricos graves.

Deve ser feita uma avaliação individual de risco-benefício. Devido ao longo período de semi-vida da tafenoquina (15 dias), os efeitos psiquiátricos e reações de hipersensibilidade podem ser retardados em aparecimento ou duração.

 

INTERAÇÕES COM OUTROS MEDICAMENTOS E OUTRAS FORMAS DE INTERAÇÃO

A tafenoquina é um inibidor do transportador humano de catiões orgânicos 2 (OCT2) e um transportador de extrusão de multi-substâncias e toxinas (MATE) in vitro, potencialmente resultando em aumentada exposição aos seus substratos (ex.: dofetilide). Há um risco reduzido de acidose lática devida a exposição aumentada à metformina, secundária ao bloqueio destes transportadores. Como tal, deve ser usada com precaução com a metformina. Medicamentos com estreito índice terapêutico que são substratos dos transportadores renais OCT2 e MATE não devem ser co-administratos (e.g fenformina, buformina, dofetilide, procainamida e pilsicainida).

 

EFEITOS ADVERSOS (EFEITOS INDESEJADOS)

Efeitos adversos frequentes (que ocorrem em >1% dos doentes tratados com tafenoquina) incluem aumento de creatinina serica, metahemoglobina elevada, decréscimo de hemoglobina, cefaleias, insónias, náuseas e vómitos.

É importante notificar reações adversas suspeitas após Autorização de Introdução no Mercado (AIM) do medicamento. Este facto permite monitorização contínua do equilíbrio risco-benefício do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que notifiquem qualquer reação adversa suspeita:

As marcas comerciais são propriedade ou estão licenciadas pelo Grupo GSK.

GSK – uma das companhias farmacêuticas baseadas em investigação líder no mundo – comprometida em melhorar a qualidade da vida humana ao permitir que as pessoas façam mais, se sintam melhor e vivam mais tempo. Para mais informação visite: http://pt.gsk.com/

 

Medicines for Malaria Venture (MMV) – a MMV é uma parceria líder em desenvolvimento de produto no campo da investigação e desenvolvimento de terapêutica antimalárica. A sua missão é reduzir o impacto da malária em países com endemias desta doença através da descoberta, desenvolvimento e facilitação da distribuição de medicamentos antimaláricos novos, efetivos e acessíveis.

Desde a sua fundação em 1999, a MMV e os seus parceiros desenvolveram o mais vasto portefólio de projetos de I&D e Acesso de combate à malária, conceberam 9 novos medicamentos e assumiram a gestão do acesso de outros 2. Estima-se que os medicamentos co-desenvolvidos pela MMV tenham salvo cerca de 1.9 milhões de vidas. O sucesso da MMV baseia-se na sua extensiva rede de parcerias, de cerca de 150 parceiros ativos incluíndo a indústria farmacêutica, academia e países endémicos.

A visão da MMV é a de um mundo em que os medicamentos inovadores curem e protejam as populações vulneráveis e de cuidados insuficientes com risco de contrair malária, e de conseguir ajudar à erradicação desta terrível doença.

 

 

Referências

1. Lacerda M.V.G et al. Single-dose Tafenoquine for Relapse Prevention in Plasmodium vivax Malaria. N Engl J Med 2019; 380: 215-28. DOI: 10.1056/NEJMoa1710775

2. Llanos-Cuentas A et al. Tafenoquine versus Primaquine to Prevent Relapse in Plasmodium vivax Malaria. N Engl J Med 2019; 380: 229-41. DOI: 10.1056/NEJMoa1802537

3. World Health Organization. World Malaria Report 2018 (2018): http://www.who.int/malaria/publications/world-malariareport- 2018/report/en/

4. Price RN et al. Vivax malaria: neglected and not benign. Am J Trop Med Hyg 2007; 77:79–87.

5. Lima Jr JC, Pratt -Riccio LR. Major Histocompatibility Complex and Malaria: Focus on Plasmodium vivax Infection. Frontiers in Immunology 2016; 7(13): 1 -14

6. Wells TNC et al. Targeting the hypnozoite reservoir of Plasmodium vivax: the hidden obstacle to malaria elimination. Trends Parasitol 2010; 26:145-151.

7. Takeuchi R et al. Directly-observed therapy (DOT) for the radical 14-day primaquine treatment of malarial on the Thai-Myanmar border. Malar J 2010;9:308

8. Abreha A et al. Comparison of artemether-lumefantrine and chloroquine with and without primaquine for the treatment of Plasmodium vivax infection in Ethiopia: A randomized controlled trial. PLoS Med 2017;14:e1002299.

9. Douglas NM et al. Unsupervised primaquine for the treatment of Plasmodium vivax malaria relapses in southern Papua: a hospital-based cohort study. PLOS Med 2017;14: e1002379

 

 

PRT/INS/0013/19 – Janeiro 2019

©2013 copyright Medjournal - Editora de Publicações Médicas Periódicas
Lusodados - Criação de websites