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Segunda, 22 de Junho de 2020 às 11:55:57

Infarmed aprova financiamento de KEYTRUDA® (pembrolizumab), em monoterapia, para o tratamento de doentes adultos com Linfoma de Hodgkin clássico refratário ou recidivado, após transplante autólogo de células estaminais e tratamento com brentuximab vedotina

Decisão da Autoridade Nacional do Medicamento tem por base os resultados dos estudos KEYNOTE‐087 e KEYNOTE‐013, dois estudos multicêntricos. No follow-up a 3 anos de KEYNOTE-087, KEYTRUDA® demonstrou associar‐se a taxas de respostas clinicamente significativas (ORR de 71%, e) e duradouras (mediana de duração de 16,6 meses), com um perfil de segurança aceitável.

O financiamento agora aprovado pela Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, INFARMED, I.P., de pembrolizumab (KEYTRUDA®) para o tratamento de doentes adultos com Linfoma de Hodgkin clássico (LHc) refratário ou recidivado, após transplante autólogo de células estaminais (TACE) e tratamento com brentuximab vedotina (BV). A eficácia e segurança de KEYTRUDA® para tratamento de LHc foram investigadas em dois estudos multicêntricos, KEYNOTE‐087 e KEYNOTE‐013, que incluíram doentes (n=241) que falharam ou inelegíveis para TACE e falharam BV. Em ambos os estudos, KEYTRUDA® demonstrou associar‐se a taxas de respostas clinicamente significativas (ORR de 58 e 71%, respetivamente) e duradouras (mediana de duração de 11,1 e 16,6 meses), com perfil de segurança aceitável.

Acerca do Linfoma de Hodgkin Clássico

A patologia LH corresponde à proliferação localizada ou disseminada de células malignas do sistema linforreticular, que envolve primariamente gânglios linfáticos, baço, fígado e medula óssea. Esta patologia resulta da transformação clonal de células de origem dos linfócitos B, dando origem às células de Reed‐Sternberg binucleadas patognomônicas. A causa é desconhecida, mas a suscetibilidade genética e as associações ambientais (e.g., profissão; história de tratamento com fenitoína, rádio ou quimioterapia; infecção pelo vírus Epstein‐Barr, Mycobacterium tuberculosis, herpes‐vírus 6, vírus da imunodeficiência humana ‐ VIH) estão relacionadas. O risco é ligeiramente mais elevado em doentes com determinados tipos de imunossupressão (e.g., doentes pós‐transplante que tomam imunossupressores); em estados de imunodeficiência congénita (e.g., ataxia‐telangiectasia, síndrome de Klinefelter, síndrome de Chédiak‐Higashi, síndrome de Wiskott‐Aldrich) e em certos distúrbios autoimunes (artrite reumatóide, doença crónica não tropical, síndrome de Sjögren, lúpus eritematoso sistêmico).

Esta patologia é constituída por dois subgrupos: (i) LH clássico (LHc), que corresponde a 95% dos casos de LH, (ii) LH de predomínio linfocítico nodular, correspondente aos restantes 5%.

Acerca de KEYTRUDA®, pembrolizumab injetável

Pembrolizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que atua através do aumento da capacidade de resposta imunitária do próprio organismo contra células tumorais.

Pembrolizumab bloqueia a interação entre PD-1 e os seus ligandos, PD-L1 e PD-L2.

Pembrolizumab em monoterapia está indicado para o tratamento do melanoma avançado (irressecável ou metastático) em adultos.

Pembrolizumab em monoterapia está indicado, em adultos, para o tratamento do melanoma avançado (irressecável ou metastático); primeira linha de carcinoma do pulmão de células não-pequenas (CPCNP) metastático cujos tumores expressam PD-L1 com TPS≥50% (sem mutações tumorais positivas EGFR ou ALK), CPCNP localmente avançado ou metastático com um TPS ≥1% e que receberam pelo menos um esquema de tratamento prévio com quimioterapia (doentes com mutações tumorais positivas EGFR ou ALK devem também ter recebido terapêutica alvo); linfoma de Hodgkin clássico (LHc) refratário ou recidivado, que falharam transplante autólogo de células estaminais (ASCT) e tratamento com brentuximab vedotina (BV), ou que não são elegíveis para transplante e falharam BV; carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático, em adultos que receberam tratamento prévio com quimioterapia contendo platina e para o tratamento de carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático, em adultos que não são elegíveis para tratamento com quimioterapia contendo cisplatina

Informação de Segurança

KEYTRUDA® poderá causar reações imunitárias tal como pneumonite, incluindo casos fatais.

Ocorreu pneumonite em 94 (3,4%) de 2799 doentes, incluindo casos de grau 1 (0.8%), 2 (1.3%), 3 (0.9%), 4 (0.3%) e 5 (0.1%) mais frequentemente em doentes sujeitos a irradiação torácica prévia (6.9%) comparado com doentes (2.9%) sem história de radioterapia torácica. Monitorizar para sinais e sintomas de pneumonite e avaliar suspeitas de pneumonite com imagens radiográficas. Administrar corticosteroides para pneumonite de grau 2 ou superior. Suspender pembrolizumab para pneumonite de grau 2 ou descontinuar permanentemente o pembrolizumab para grau 3 ou 4 ou pneumonite de grau 2 em recidiva.

Verificou-se colite em 48 (1.7%) de 2799 doentes, incluindo casos de grau 2 (0,4%), grau 3 (1,1%) e grau 4 (<0,1%). Monitorizar para sinais e sintomas de colite e administrar corticosteroides para colite de grau 2 ou superior. Suspender pembrolizumab para colite de grau 2 ou 3 e descontinuar de forma permanente para colite de grau 4.

Ocorreu hepatite (incluindo hepatite autoimune) em 19 (0.7%) de 2799 doentes, incluindo casos de grau 2 (0.4%), 3 (1.1%), e 4 (<0.1%). Monitorizar doentes para mudanças na função hepática. Administrar corticosteróides para hepatite de grau 2 ou superior e, com base na gravidade dos aumentos de enzimas hepáticas, suspender ou descontinuar pembrolizumab.

Ocorreu hipofisite em 17 (0,6%) de 2799 doentes, incluindo casos de grau 2 (0.2%), 3 (0.3%), e 4 (<0.1%). Monitorizar para sinais e sintomas de hipofisite. Administrar corticosteroides para hipofisites de Grau 2 ou superior. Suspender pembrolizumab para Grau 2; suspender, ou descontinuar para Grau 3 ou 4.

Ocorreu hipertiroidismo em 96 (3,4%) de 2799 doentes, incluindo casos de grau 2 (0,8%) e 3 (0,1%). Ocorreu hipotiroidismo em 237 (8,5%) de 2799 doentes, incluindo casos de grau 2 (6.2%) e grau 3 (0,1%). A incidência de hipotiroidismo foi superior em doentes com cancro da cabeça e pescoço. Podem ocorrer distúrbios da tiroide a qualquer altura durante o tratamento. Monitorizar os doentes para alterações na função tiroideia (no início do tratamento, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado, com base na avaliação clínica) e para sinais e sintomas clínicos de distúrbios da tiroide. Administrar corticosteroides para hipertiroidismo de Grau 3 ou superior. Suspender pembrolizumab para Grau 3; descontinuar permanentemente pembrolizumab para hipertiroidismo de Grau 4. O hipotiroidismo isolado poderá ser gerido com terapêutica de substituição, sem interrupção do tratamento e sem corticosteroides.

Ocorreu diabetes mellitus tipo 1, incluindo cetoacidose, em 6 (0,2%) de 2799 doentes. Monitorizar para hiperglicemia ou outros sinais e sintomas de diabetes. Administrar insulina para diabetes tipo 1 e suprimir pembrolizumab e administrar hipoglicemiantes em doentes com hiperglicemia grave.

Ocorreu nefrite em 9 (0,3%) de 2799 doentes, incluindo casos de grau 2 (0.1%), 3 (0.1%) e 4 (<0.1%). Monitorizar doentes para mudanças na função renal. Administrar corticosteroides para nefrites de Grau 2 ou superior. Suspender Pembrolizumab para Grau 2; descontinuar permanentemente pembrolizumab para nefrite de Grau 3 ou 4.

Podem ocorrer outras reações imunitárias adversas clinicamente importantes. Para reações imunitárias adversas suspeitas, assegurar avaliação adequada para confirmar a etiologia ou excluir outras causas. Com base na gravidade da reação adversa, pembrolizumab deve ser suspenso, ou descontinuado, devendo ser administrados corticosteroides. Perante a melhoria da reação adversa para Grau 1 ou inferior, iniciar redução do corticosteroide e continuar a reduzir ao longo de pelo menos 1 mês. Reiniciar pembrolizumab se a reação adversa permanecer no Grau 1 ou inferior. Descontinuar permanentemente pembrolizumab para qualquer reação imunitária adversa grave ou de Grau 3 que recorra e para qualquer reação imunitária adversa que coloque o doente em risco de vida.

Ocorreram as seguintes reações imunitárias adversas clinicamente significativas em menos de 1% de 2799 doentes tratados com pembrolizumab: artrite (1.5%), dermatite exfoliativa, penfigoide bolhoso, rash (1.4%), uveíte, miosite, síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, vasculite, pancreatite, anemia hemolítica, e convulsões parciais no que resultou um doente com focos inflamatórios no parênquima cerebral.

Ocorreram as seguintes reações imunitárias adversas clinicamente significativas em menos de 1% dos 550 doentes com cancro do pulmão de células não-pequenas: erupção cutânea, vasculite, anemia hemolítica, doença do soro e miastenia gravis.

Devido ao seu mecanismo de ação, pembrolizumab poderá causar reações adversas relacionadas com a perfusão que resultaram em danos graves ou perigo de vida para os doentes. Quando usado durante a gravidez, ou se a doente ficar grávida durante o tratamento, é necessário avaliar o potencial risco para o feto. As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e durante 4 meses após a última dose de pembrolizumab. Monitorizar doentes para sinais e sintomas de reações relacionadas com perfusão, nomeadamente arrepios, pieira, prurido, rubor, erupções cutâneas, hipotensão, hipoxemia e febre. Para reações de grau 3 ou 4, é aconselhado parar a perfusão e descontinuar o tratamento com pembrolizumab de forma permanente.

No KEYNOTE-006, a terapêutica com pembrolizumab foi suspensa de forma permanente devido a reações adversas em 9% dos 555 doentes com melanoma avançado; reações adversas que levaram à suspensão da terapêutica em mais que um doente foram colite (1,4%), hepatite autoimune (0,7%), reação alérgica (0,4%), polineuropatia (0,4%) e insuficiência cardíaca (0,4%).

Ocorreram reações adversas que levaram à interrupção temporária de pembrolizumab em 21% dos doentes; a reação mais comum (≥1%) foi diarreia (2,5%). As reações adversas mais comuns com pembrolizumab vs ipilimumab foram fadiga (28% vs 28%), diarreia (26% com pembrolizumab), erupção cutânea (24% vs 23%) e náusea (21% com pembrolizumab). As taxas de incidência correspondentes estão listadas para o ipilimumab apenas para as reações adversas que ocorreram com taxa igual ou inferior ao KEYTRUDA®.

No KEYNOTE-002, a terapêutica com pembrolizumab foi descontinuada permanentemente devido a reações adversas em 12% dos 357 doentes com melanoma avançado; as causas mais comuns (≥1%) foram degeneração física geral (1%), astenia (1%), dispneia (1%), pneumonite (1%) e edema generalizado (1%). Ocorreram reações adversas que levaram à interrupção temporária da terapêutica em 14% dos doentes, as causas mais comuns (≥1%) sendo dispneia (1%), diarreia (1%) e erupção cutânea maculopapular (1%).

As reações adversas mais comuns provocadas por pembrolizumab vs quimioterapia foram fadiga (43% com pembrolizumab), prurido (28% vs 8%), erupção cutânea (24% vs 8%), oclusão intestinal (22% vs 20%), náuseas (22% com pembrolizumab), diarreia (20% vs 20%) e diminuição de apetite (20% com pembrolizumab). As taxas de incidência correspondentes estão listadas para quimioterapia apenas para as reações adversas que ocorreram com taxa igual ou inferior ao KEYTRUDA®.

A terapêutica com pembrolizumab foi descontinuada de forma permanente devido a reações adversas em 14% dos 550 doentes com cancro do pulmão de células não-pequenas. Ocorreram reações graves em 38% dos doentes. As reações adversas graves mais frequentes reportadas em 2% ou mais doentes foram: derrame pleural, pneumonia, dispneia, embolismo pulmonar e pneumonite. As reações adversas mais comuns (identificadas em pelo menos 20% dos doentes) foram fadiga (44%), diminuição de apetite (25%), tosse (29%) e dispneia (23%).

Não foram realizados estudos formais de interação farmacocinética com pembrolizumab.

Não se sabe ainda se o pembrolizumab é excretado no leite materno. Devido ao facto de muitos medicamentos o serem, as mães deverão ser aconselhadas a descontinuar a amamentação durante o tratamento com pembrolizumab e durante 4 meses após a dose final da terapêutica.

Não se realizaram ainda estudos de segurança e eficácia de pembrolizumab em doentes pediátricos.

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