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Quinta, 29 de Abril de 2021

Comissão Europeia aprova dostarlimab para o tratamento do cancro do endométrio avançado ou recorrente

A Comissão Europeia (CE) concedeu autorização de comercialização condicional para JEMPERLI (dostarlimab), um anticorpo bloqueador do receptor de morte programado (PD-1), para uso em mulheres com deficiência de reparo de incompatibilidade (dMMR) / cancro do endométrio avançado ou recorrente com instabilidade de microssatélites alta (MSI-H) que progrediram durante ou após o tratamento anterior com um regime contendo platina. A aprovação torna dostarlimab a primeira terapêutica anti-PD-1 disponível para o cancro do endométrio na Europa.

Atualmente, as mulheres com cancro do endométrio recorrente ou avançado, que progrediu durante ou após a quimioterapia, têm opções de tratamento limitadas e um mau prognóstico. A aprovação de dostarlimab significa que, pela primeira vez na Europa, essas mulheres terão acesso a uma terapêutica nova, inovadora e muito necessária”, considera o Dr. Hal Barron, diretor científico e presidente de R&D da GSK.

Como vimos no ensaio GARNET que suportou esta aprovação, o tratamento com dostarlimab tem o potencial de dar respostas clinicamente significativas e duradouras ​​em doentes que previamente tinham poucas opções de tratamento. Esta aprovação representa um passo em frente, fornecendo um novo tratamento para mulheres com cancro do endométrio dMMR / MSI-H recorrente ou avançado que não responderam previamente à quimioterapia à base de platina”, defende a Dra. Ana Oaknin, diretora do Programa de Cancro Ginecológico do Instituto de Oncologia Vall d'Hebron (VHIO), Hospital Universitário Vall d'Hebron, Barcelona, ​​Espanha, e investigadora principal do estudo GARNET.

A aprovação de dostarlimab oferece uma nova opção de tratamento para mulheres com cancro do endométrio dMMR / MSI-H recorrente ou avançado. Sentimo-nos inspirados pelos esforços de empresas como a GSK, que continuam a inovar para dar respostas aos doentes que precisam urgentemente de novas opções”, afirma Icó Tóth, co-presidente da Rede Europeia de Grupos de Defesa do Cancro Ginecológico (ENGAGe), membro do Conselho da Sociedade Europeia de Oncologia Ginecológica (ESGO) e Presidente da Mallow Flower Foundation, Hungria.

O cancro do endométrio surge no revestimento interno do útero, conhecido como endométrio. É o tipo de cancro mais comum que afeta os órgãos reprodutivos femininos e é o sexto tipo de cancro mais prevalente em mulheres em todo o mundo.i O cancro do endométrio tem a maior taxa do fenótipo MSI-H de todos os tumores.ii

A aprovação de dostarlimab pela Agência Europeia do Medicamento é baseada nos resultados do estudo GARNET, de coorte múltipla, que incluiu mulheres com cancro do endométrio dMMR / MSI-H recorrente ou avançado que progrediu durante ou após um regime de quimioterapia à base de em platina na coorte A1 (n = 108 avaliados ​​quanto à eficácia). O tratamento com dostarlimab resultou numa taxa de resposta objetiva (ORR) de 43,5% (IC de 95%; 34-53,4) e numa taxa de controlo da doença de 55,6% (IC de 95%; 45,7-65,1). A duração mediana da resposta (DoR) não foi atingida (2,6 a 28,1+ meses) nessas doentes e a probabilidade de manter uma resposta em seis meses e 12 meses foi de 97,9% (IC 95%; 85,8, 99,7) e 90,9 % (IC de 95%; 73,7, 97,1), respetivamente.

Nos 515 doentes com tumores sólidos avançados ou recorrentes que participaram no estudo GARNET, incluindo 129 doentes avaliáveis ​​quanto à segurança da coorte A1, as reações adversas mais comuns (ocorrendo em mais de 10% das doentes) foram anemia (25,6%), náusea (25,0%), diarreia (22,5%), vómitos (18,4%), artralgia (13,8%), prurido (11,5%), erupção cutânea (11,1%), pirexia (10,5%) e hipotiroidismo (10,1%). Dostarlimab foi descontinuado definitivamente devido a reações adversas em 17 doentes (3,3%); a maioria eram eventos relacionados ao sistema imunológico. Reações adversas graves ocorreram em 8,7% das doentes; a maioria eram reações adversas relacionadas ao sistema imunológico. O perfil de segurança das doentes na coorte A1 foi comparável ao da população geral do estudo.

A GSK também está a estudar dostarlimab para cancro do endométrio em linhas de tratamento prévias e em combinação com outros agentes terapêuticos para doentes com tumores sólidos avançados ou cancro metastático, enquanto trabalha para expandir a sua linha de oncologia e reforçar o portfólio de tratamentos para o cancro.

Sobre GARNET

O estudo GARNET de fase 1 a decorrer está a avaliar dostarlimab como monoterapia em doentes com tumores sólidos avançados. A Parte 2B do estudo inclui cinco coortes de expansão: cancro do endométrio dMMR / MSI-H (coorte A1), cancro do endométrio proficiente em reparo de incompatibilidade/estável em microssatélites (MMRp / MSS) (coorte A2), cancro de pulmão de células não pequenas (coorte E), coorte de cesta de tumor sólido dMMR / MSI-H não endometrial ou POLE-mut (coorte F) e cancro de ovário resistente à platina sem mutações BRCA (coorte G). GARNET está a decorrer e a incluir doentes em certas coortes.

Sobre JEMPERLI (dostarlimab)

Dostarlimab é um anticorpo bloqueador do recetor de morte programado-1 (PD-1) que se liga com alta afinidade ao recetor PD-1 e bloqueia a sua interação com os ligantes PD-L1 e PD-L2.iii Além do estudo GARNET, dostarlimab está a ser investigado noutros estudos que permitem o registo, como monoterapia e como parte de regimes de combinação para mulheres com cancro do endométrio avançado recorrente ou primário de estádio III ou IV, cancro do ovário epitelial não mucinoso para doentes com tumores sólidos avançados ou cancro metastático.

Dostarlimab foi descoberto pela AnaptysBio e licenciado para TESARO, Inc., sob um Contrato de Licença de Colaboração Exclusivo assinado em março de 2014. A colaboração resultou em três medicamentos de anticorpos monoespecíficos que progrediram para a clínica. São eles: dostarlimab (GSK4057190), um antagonista de PD-1; cobolimab, (GSK4069889), um antagonista de TIM-3; e GSK4074386, um antagonista de LAG-3. A GSK é responsável pela investigação, desenvolvimento, comercialização e fabricação contínuos de cada um desses produtos de acordo com o contrato.

Informações importantes para JEMPERLI na UE

Indicaçãoiv

JEMPERLI está indicado como monoterapia para o tratamento de doentes adultos com cancro do endométrio (CE) recidivante ou avançado com deficiência de reparação de incompatibilidade (dMMR)/ de instabilidade de microssatélites elevada (MSI-H), que progrediu com ou após tratamento prévio com um regime contendo platina.

Reações adversas imunomediadas

Reações adversas relacionadas com o sistema imunológico, que podem ser graves ou fatais, podem ocorrer em doentes tratados com anticorpos que bloqueiam a via da proteína 1 de morte celular programada / ligante de morte programada 1 (PD 1 / PD L1), incluindo JEMPERLI. Embora as reações adversas relacionadas ao sistema imunológico geralmente ocorram durante o tratamento com anticorpos bloqueadores de PD 1 / PD L1, os sintomas também podem manifestar-se após a descontinuação do tratamento. Reações adversas relacionadas ao sistema imunológico podem ocorrer em qualquer órgão ou tecido e podem afetar mais de um sistema corporal simultaneamente. As reações adversas imunológicas importantes listadas nesta seção não incluem todas as possíveis reações imunológicas graves e fatais.

A identificação precoce e a gestão de reações adversas relacionadas com o sistema imunológico são essenciais para garantir o uso seguro de anticorpos bloqueadores de PD 1 / PD L1. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas e sinais de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico. Os parâmetros bioquímicos laboratoriais, incluindo testes hepáticos e testes de função tiroidiana, devem ser avaliados no início do estudo e periodicamente durante o tratamento. Para suspeitas de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico, deve-se garantir uma avaliação adequada, incluindo consulta com um especialista.

Com base na gravidade da reação adversa, o tratamento com JEMPERLI deve ser suspenso ou descontinuado permanentemente e deve-se administrar corticosteroides (1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente) ou outra terapêutica adequada. Após melhoria para Grau ≤1, a redução dos corticosteroides deve ser iniciada e continuada por 1 mês ou mais. Com base em dados limitados de estudos clínicos em doentes cujas reações adversas imunológicas não puderam ser controladas com o uso de corticosteroides, a administração de outros imunossupressores sistémicos pode ser considerada. A terapia de substituição hormonal para endocrinopatias deve ser instituída conforme necessário.

O tratamento com JEMPERLI deve ser descontinuado permanentemente para qualquer reação adversa imunomediada relacionada com a recorrência e para qualquer toxicidade de reação adversa imune de Grau 4, exceto para endocrinopatias que são controladas com hormonas de substituição e a menos que especificado de outra forma no Resumo das Características do Produto (RCM).

Pneumonite Imunemediada

Pneumonite foi notificada em doentes que receberam JEMPERLI. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de pneumonite. A suspeita de pneumonite deve ser confirmada com imagiologia radiográfica e outras causas excluídas. Os doentes devem ser tratados com modificações no tratamento com JEMPERLI e corticosteroides.

Pneumonite imune relacionada ocorreu em 7 (1,4%) de 515 doentes, incluindo pneumonite de Grau 2 (1,2%) e Grau 3 (0,2%). A pneumonite levou à descontinuação do JEMPERLI em três (0,6%) doentes. Corticosteroides sistêmicos (prednisona ≥ 40 mg por dia ou equivalente) foram necessários em todos os sete doentes com pneumonite. A pneumonite foi resolvida em seis (85,7%) doentes.

Colite Imunemediada

JEMPERLI pode causar colite relacionada ao sistema imunológico. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de colite e tratados com modificações no tratamento, agentes antidiarreicos e corticosteroides.

A colite ocorreu em oito (1,6%) doentes, incluindo colite de Grau 2 (1,0%) e Grau 3 (0,6%). A colite não levou à descontinuação do JEMPERLI em nenhum doente. Corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg por dia ou equivalente) foram necessários em dois (28,6%) doentes. A colite foi resolvida em seis (75,0%) doentes com colite.

Hepatite Imunemediada

JEMPERLI pode causar hepatite relacionada ao sistema imunológico. Os doentes devem ser monitorizados periodicamente quanto a alterações na função hepática, conforme indicado, com base na avaliação clínica e administrados com modificações do tratamento com JEMPERLI e corticosteroides. A hepatite ocorreu em 1 (0,2%) doente, que era de Grau 3. Corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg por dia ou equivalente) foram necessários. A hepatite não levou à descontinuação de JEMPERLI e foi resolvida.

Endocrinopatias Imunomediadas

O hipotiroidismo ocorreu em 37 (7,2%) doentes, todos eles de Grau 2. O hipotiroidismo não conduziu à descontinuação do JEMPERLI e resolveu-se em 13 (35,1%) doentes. O hipertiroidismo ocorreu em 10 (1,9%) doentes, incluindo Grau 2 (1,7%) e Grau 3 (0,2%). O hipertiroidismo não levou à descontinuação de JEMPERLI e foi resolvido em oito (80%) doentes. Tiroidite ocorreu em dois (0,4%) doentes; ambos eram de Grau 2. Nenhum evento de tiroidite foi resolvido; não houve descontinuação de JEMPERLI devido a tiroidite. A insuficiência adrenal ocorreu em sete (1,4%) doentes, incluindo Grau 2 (0,8%) e Grau 3 (0,6%). A insuficiência adrenal resultou na descontinuação de JEMPERLI em um (0,2%) doentes e foi resolvida em dois (28,6%) doentes.

Nefrite Imunomediada

Nefrite, incluindo nefrite tubulointersticial, ocorreu em três (0,6%) doentes; todos eram de Grau 2. Corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg por dia ou equivalente) foram necessários em dois (66,7%) doentes com nefrite. A nefrite levou à descontinuação de JEMPERLI em um (0,2%) doente e resolveu em dois de três (66,7%) doentes.

Erupção Cutânea Imunomediada

Erupção cutânea relacionada ao sistema imunológico ocorreu em 17 (3,3%) doentes, incluindo Grau 3 em 6 (1,2%) doentes que receberam JEMPERLI. O tempo médio para o início da erupção foi de 41 dias (variação de 2 dias a 407 dias). Corticosteroides sistêmicos (prednisona ≥ 40 mg por dia ou equivalente) foram necessários em cinco (29%) doentes com erupção cutânea. A erupção cutânea não levou à descontinuação de JEMPERLI e foi resolvida em 13 (76,5%) doentes.

Artralgia Imunomediada

Artralgia imune mediada ocorreu em 21 (4,1%) doentes. Artralgia imune de grau 3 foi notificada em três (0,6%) doentes que receberam JEMPERLI. O tempo médio para o início da artralgia foi de 87 dias (variação de 1 dia a 783 dias). Corticosteroides sistémicos (prednisona ≥ 40 mg por dia ou equivalente) foram necessários em 2 (9,5%) doentes com artralgia. A artralgia não levou à descontinuação de JEMPERLI e foi resolvida em oito (38%) doentes com artralgia.

Outras reações adversas relacionadas ao sistema imunológico

Dado o mecanismo de ação de JEMPERLI, podem ocorrer outras reações adversas imunes potenciais, incluindo eventos potencialmente graves [por exemplo, miosite, miocardite, encefalite, neuropatia desmielinizante (incluindo síndrome de Guillain Barré), sarcoidose]. As reações adversas imunes clinicamente significativas notificada em menos de 1% das doentes tratados com JEMPERLI como monoterapia em estudos clínicos incluem anemia hemolítica autoimune, pancreatite, iridociclite, uveíte e cetoacidose diabética. Os doentes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico e administrados conforme descrito no RCM. A rejeição do transplante de órgão sólido foi notificada na fase na fase de pós-comercialização em doentes tratados com inibidores PD-1. O tratamento com JEMPERLI pode aumentar o risco de rejeição em recetores de transplantes de órgãos sólidos. O benefício do tratamento com JEMPERLI versus o risco de possível rejeição do órgão deve ser considerado nestes doentes. Complicações fatais e outras complicações graves podem ocorrer em doentes que recebem transplante alogénico de células-tronco hematopoéticas (HSCT) antes ou depois de serem tratados com um anticorpo bloqueador de PD 1 / PD-L1. As complicações relacionadas com o transplante incluem doença hiperaguda do enxerto contra o hospedeiro (GvHD), GvHD aguda, GvHD crónica, doença veno-oclusiva hepática após condicionamento de intensidade reduzida e síndrome febril que requer esteróide (sem uma causa infecciosa identificada). Essas complicações podem ocorrer apesar da terapêutica intermediária entre o bloqueio PD-1 / PD-L1 e o TCTH alogénico. Os doentes devem ser acompanhados de perto para evidências de complicações relacionadas ao transplante e deve intervir-se prontamente. Considerar o benefício versus riscos do tratamento com um anticorpo bloqueador de PD-1 / PD-L1 antes ou após um HSCT alogénico.

Reações Relacionadas à perfusão

Reações relacionadas à perfusão, incluindo hipersensibilidade, ocorreram em 7 (1,4%) doentes, incluindo reações relacionadas à perfusão de Grau 2 (1,2%) e Grau 3 (0,2%). Todos os doentes se recuperaram da reação relacionada à perfusão.

Imunogenicidade

Os anticorpos anti-fármaco (ADA) foram testados em 315 doentes que receberam JEMPERLI e a incidência de ADAs emergentes do tratamento com JEMPERLI foi de 2,5%. Anticorpos neutralizantes foram detetados em 1,3% das doentes. Nos doentes que desenvolveram anticorpos anti-JEMPERLI, não houve evidência de eficácia ou segurança alteradas de JEMPERLI.

População idosa

Dos 515 doentes tratados com JEMPERLI em monoterapia, 50,7% tinham menos de 65 anos, 37,9% tinham 65 75 anos e 11,5% tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença geral na segurança foi notificada entre doentes idosos (≥ 65 anos) e doentes mais jovens (

Gravidez, lactação e fertilidade

JEMPERLI não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos. JEMPERLI não deve ser usado durante a amamentação e a amamentação deve ser evitada por pelo menos quatro meses após a última dose de JEMPERLI. Não foram realizados estudos de fertilidade com JEMPERLI.

REAÇÕES ADVERSAS COMUNS

JEMPERLI é mais comumente associado a reações adversas relacionadas com o sistema imunológico. A maioria destes, incluindo reações graves, foram resolvidos após o início da terapêutica médica adequada ou descontinuação de JEMPERLI. Em doentes com tumores sólidos avançados ou recorrentes (N = 515), as reações adversas mais frequentes (> 10%) foram anemia (25,6%), náuseas (25,0%), diarreia (22,5%), vómitos (18,4%), artralgia (13,8%), prurido (11,5%), erupção cutânea (11,1%), pirexia (10,5%) e hipotireoidismo (10,1%). JEMPERLI foi descontinuado definitivamente devido a reações adversas em 17 (3,3%) doentes; a maioria deles eram eventos relacionados com o sistema imunológico. As reações adversas foram graves em 8,7% das doentes; as reações adversas mais graves foram reações adversas relacionadas com o sistema imunológico.

Consulte o resumo das características do medicamento JEMPERLI para obter uma lista completa de eventos adversos e informações importantes de segurança completas.

GSK em Oncologia

A GSK está focada em maximizar a sobrevivência das doentes por meio de medicamentos transformacionais. O pipeline da GSK está focado em imuno-oncologia, terapia celular, epigenética do cancro e letalidade sintética. O nosso objetivo é atingir um fluxo sustentável de novos tratamentos com base em um portfólio diversificado de medicamentos em investigação, utilizando modalidades como pequenas moléculas, anticorpos, conjugados de anticorpo e medicamentos e células, isoladamente ou em combinação.

Sobre a GSK

A GSK é uma multinacional biofarmacêutica, impulsionada pela ciência e inovação, com um propósito especial: ajudar as pessoas a fazerem mais, sentirem-se melhor e viverem mais tempo. Com uma história que começou há 300 anos atrás, a GSK emprega mais de 100 pessoas em Portugal na área farmacêutica. A sua ambição é ser uma das empresas farmacêuticas mais inovadora, com melhor performance e de maior confiança do mundo. Para saber mais: www.gsk.pt

Referências

i Endometrial cancer statistics. World Cancer Research Fund. https://www.wcrf.org/dietandcancer/cancer-trends/worldwidecancer-data. Published 2018. Accessed January 2021.

ii Bonneville R, Krook MA, Kautto EA, et al. Landscape of Microsatellite Instability Across 39 Cancer Types. JCO Precis Oncol. 2017;1-15.

iii Laken H, Kehry M, Mcneeley P, et al. Identification and characterization of TSR-042, a novel anti-human PD-1 therapeutic antibody. European Journal of Cancer. 2016;69,S102. doi:10.1016/s0959-8049(16)32902-1

iv Jemperli; European Medicines Agency https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/jemperli. Accessed April 2021